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    1. 泌語新言69期|關注!非典型腺細胞與宮頸癌的發展:基于人群的隊列研究

      02 . 16 , 2023

      ADCAcx(宮頸腺癌)通常在侵襲性癌癥發展后才被診斷,導致預后不良。非典型腺細胞(AGC)是ADCAcx的前體,但也可能標志著高級別鱗狀上皮內病變(HSIL)和鱗狀細胞癌(SCCA)。全國范圍(瑞典)的登記關聯研究發現,AGC的管理是可變的,在細胞學檢查AGC后多年內存在高且持續的宮頸癌風險。宮頸樣本在細胞學上出現AGC的比例可能從0.18%到0.74%不等,不同類型的HPV有不同的癌癥風險,其中HPV16和18的癌癥風險最高,但HPV18與ADCAcx特別相關。


      研究方法


      本研究中以人群為基礎的隊列定義為2014年2月17日至2018年12月31日期間居住在瑞典首都地區的宮頸樣本診斷為AGC的所有女性,原位腺癌(AIS)不包括在AGC的診斷中,根據國家指南,所有患有AGC的婦女都應進行陰道鏡指導活檢并進行組織病理學評估。所有宮頸細胞學樣本均采用液體基細胞學、LBC(ThinPrep)技術。細胞懸液用于HPV DNA分析,HPV類型包括HPV 16、18、31、33、35、39、45、51、52、56、58、59、66和68,其中HPV 16和HPV18在單獨的通道中檢測到,其余的HPV類型(“其他”)在一個合并組中檢測到(12+2)。


      結果


      一、研究流程圖                                           

      在2014年2月17日至2018年12月31日期間,共有885名被診斷為AGC的女性被確認。有616名女性接受了有組織的項目的篩查,269名女性在臨床試驗樣本中接受了AGC檢查。隨訪期間共發現369例CIN3+病例(325例CIN3/AIS,44例侵襲性宮頸癌[ICC]病例),其中11例CIN3+病例為hpv陰性指數AGC樣本(3例有有組織篩查樣本,8例有臨床指示樣本)(詳情見圖1)。

      圖片

      圖1. 研究流程圖.

      圖1:2014年至2016年,瑞典首都地區有組織的篩查項目將所有住院女性隨機化邀請接受原發性細胞學檢查或原發性HPV檢查。自2017年以來,所有30歲至70歲的女性都被邀請接受初級HPV篩查,23歲至29歲的女性也被邀請接受初級細胞學篩查(非隨機)。記錄AGC后的所有組織病理學檢查,如果診斷出CIN3+病變,則達到終點。


      二、按HPV狀態計算的CIN3+和浸潤性宮頸癌

      (ICC)的累積發病率比例

      圖片

      表1. 根據HPV檢測結果統計CIN3+和ICC的累積發病率比例

      (1)經過2年隨訪,在HPV16/18陽性、其他HPV陽性和HPV陰性女性中,CIN3+的累計發生率分別為80%、58%和10%。

      (2)HPV16/18陽性AGC的2年內發展為侵襲性癌癥風險為17%,而“其他HPV”和HPV陰性AGC的2年ICC累計發病率均為2%。

      (3)由于隊列中有大量受試者出現結果,2年和4年后隨訪的非病例數量有限。


      三、1-Kaplan-Meier功能對HPV狀態對CIN3+

      ICC累積發病率比例的影響

      圖片

      圖2. 1-Kaplan-Meier分析HPV狀態對CIN3+或ICC累積發病率比例的影響。

           圖2:(A)隊列中所有AGC女性中按HPV狀態劃分的CIN3+的累積發病率比例;在2014年至2015年參與RHS研究的AGC女性中,隨機分為初級細胞學(B)和初級HPV分析(C);AGC診斷為臨床指征女性(D).CIN3+:宮頸上皮內瘤變3級以上,包括原位腺癌。(E)在AGC診斷為ICC的婦女中,通過HPV狀態進行的累積發病率比例ICC:浸潤性宮頸癌。

      (1)HPV16/18陽性女性累積發病率最高的CIN3+(表1),在第一年的隨訪(圖2)中超過一半的女性診斷為CIN3+,與類似的高風險主要是HPV篩查,初級細胞學篩查和臨床試驗(圖2B-D和表2)。

      (2)圖2B,C比較了隊列中隨機部分的累積CIN3+發病率隨時間的比例。無論初步分析如何,HPV16/18和“其他HPV”陽性AGC的比例似乎是相似的,主要的差異是,當首先進行HPV篩查時,HPV陰性的AGC組缺失(表2)。

      (3)發生浸潤性宮頸癌(ICC)的風險與不同的指數AGC樣本的HPV狀態有很大差異(圖2E)。HPV16/18陽性AGC的2年累積發病率為17%,而“其他HPV”和HPV陰性的AGC均為2%。


      四、隨機接受初始細胞學或原發性HPV的婦女以及

      宮頸樣本的指標樣本中CIN3+的2年累積發病率風險

      圖片

      表2. CIN3+的2年累積發病率風險, 根據隨機接受原發性細胞學檢查或原發性HPV檢查女性和根據臨床指征采集宮頸樣本女性的HPV檢測結果。

      無論初步分析如何,HPV16/18和“其他HPV”陽性AGC的比例似乎是相似的,主要的區別是,當首先進行HPV篩查時,HPV陰性的AGC組缺失。


      五、初步分析索引樣本CIN3+的風險比和按HPV類型

      年齡分類初步分析CIN3+頻率(n = 854)

      危險比按年齡組進行比較,但差異無統計學意義(表3)。危險比不能通過采集樣本的適應癥來調整,因為初次HPV篩查沒有HPV陰性的觀察結果。

      圖片

      表3. CIN3+的危險比,根據HPV型別和年齡分類對CIN3+指征樣本和頻率進行初步分析(n = 854)。


      討論


      研究發現HPV16/18陽性的AGC在隨后的組織病理學檢查中發生CIN3/AIS的風險極高,更驚人的是,發生宮頸癌的風險也很高。相比之下,在最具可比性的組(有組織的、隨機的初級細胞學組;圖1)為HPV陰性,只有很小的風險,這意味著轉向初級HPV篩查導致現在檢測到的AGC比過去在細胞學篩查中檢測到的AGC有更大的風險。

      Verdoodt等人對AGC進行了系統回顧和薈萃分析,只有12項研究被確定。AGC中HPV陽性的平均比例為40%。最近的幾項研究進一步加強了表明HPV是AGC女性中一個強有力的進展標志物的證據,越來越多的人意識到AGC實際上是宮頸癌的高風險前體。


      結論


      本研究的結果表明,如果高危病變(HPV16/18陽性AGC)不與低風險病變(HPV陰性AGC)混合,改善腺癌前體病變的檢測可能更容易,如果進一步優化HPV16/18陽性AGC的檢測和管理,則可以進一步提高基于HPV的篩查的有效性。


      參考文獻:

      Ingrid Norman, Emel Yilmaz, Anders Hjerpe, et al. Atypical glandular cells and development of cervical cancer:Population-based cohort study. International Journal of Cancer, 2022. DOI: 10.1002/ijc.34242


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